Síndrome De Liberação De Citocinas: Sintomas, O Que É

Em alguns estudos, o uso de tocilizumab reduziu a duração e/ou a necessidade de ventilação128, acelerou a resolução da febre e o controlo das proteínas de fase aguda129, produziu uma redução estatisticamente significativa no risco de mortalidade128 ou resultou numa tendência benéfica de sobrevivência130. Um estudo maior publicado recentemente concluiu que o tocilizumabe reduziu a probabilidade de progressão para ventilação mecânica ou morte, mas não melhorou a sobrevida131. Alguns estudos sugerem que o benefício clínico é restrito a pacientes que necessitam de ventilação mecânica132. Deve-se notar que esses estudos foram realizados rapidamente em resposta à evolução da pandemia e, portanto, que fatores de confusão, como o co-tratamento de pacientes com outras modalidades, como corticosteróides, hidroxicloroquina e antirretrovirais, podem complicar a interpretação dos resultados . Além disso, estes estudos não foram ocultados e a alocação de doentes para o braço de tocilizumab mais tratamento padrão versus o braço de tratamento apenas padrão foi, em alguns casos, desproporcional em termos de gravidade da doença e necessidade de ventilação.



Embora as citocinas pró-inflamatórias ajudem a ativar a resposta imune, não parece haver uma forte relação entre a gravidade da tempestade de citocinas e a eliminação de patógenos. Por exemplo, pacientes com COVID-19 em recuperação bem-sucedida podem não apresentar quaisquer sintomas inflamatórios8. A síndrome de liberação de citocinas também causa efeitos colaterais graves em muitos tratamentos contra o câncer, como imunoterapias9 e terapias com células T receptoras de antígenos quiméricos10.

Quadro 3 Potencial De Bloqueio De IL-1 Na Imunoterapia Contra O Câncer

A RSC geralmente ocorre durante os primeiros dias pós-transplante, antes da administração da ciclofosfamida, e normalmente se manifesta com febre. Isto é possivelmente causado pela rápida proliferação de células T alorreativas e se resolve com a administração de ciclofosfamida. A maioria dos casos é leve e a administração de paracetamol, além da ciclofosfamida, costuma ser suficiente para controlar os sintomas. Abboud et al. relataram que a incidência geral de SRC grave (ou seja, Grau 3 ou 4) foi inferior a 15% e com alguns pacientes apresentando sintomas neurológicos leves ou redução nas funções ventriculares esquerdas [21]. Um aumento significativo nos níveis de interleucina (IL)-6 com SRC, e todos os pacientes com SRC grave responderam dentro de 48 horas após a administração de tocilizumabe. Embora a SRC tenha sido resolvida rapidamente, a sobrevida a longo prazo devido à mortalidade relacionada ao tratamento foi significativamente maior nos pacientes que apresentaram SRC. Para cada modelo de tipo celular, contamos o número de perfis de expressão diferencial após tratamento com citocinas nesse modelo como Contagem de Perfil.

• A SRC moderada a grave é tratada com o anticorpo bloqueador de IL-6R tocilizumab com ou sem imunossupressão com corticosteróides, juntamente com cuidados de suporte intensivos, incluindo reanimação com fluidos e vasopressores para hipotensão e administração suplementar de oxigênio conforme necessário para hipóxia9,14,82,83,84 .
• Estudos pré-clínicos mostraram prevenção de SRC e redução da neuroinflamação sem afetar a função CAR-T direcionada ao CD19 e atividade antitumoral aumentada in vivo quando comparado ao CD19-CART sem lenzilumab.56 Um ensaio clínico de axicabtagene ciloleucel com lenziumab é antecipado.
• Esta é uma abordagem emergente e interessante para avaliar a extensão potencial das interações doença-medicamento [61].
• A dosagem e a escolha do esteróide provavelmente devem ser individualizadas e ajustadas para monitoramento rigoroso dos pacientes, mas as doses comumente usadas têm sido metilprednisolona 2 mg/kg/dia que é desmamada ao longo de vários dias ou dexametasona 0,5 mg/kg com uma dose máxima de 10 mg/dose [73,83].
• O sistema adrenal também está implicado no desenvolvimento e manutenção da RSC, uma vez que as catecolaminas adrenalina e noradrenalina influenciam diretamente a ativação das células T CAR e subsequente liberação de citocinas.

Aqui, fornecemos uma ampla visão geral da SRC, incluindo fatores de risco, modelos de classificação emergentes e estratégias atuais e emergentes para prevenção e tratamento da SRC. Os corticosteróides geralmente devem ser evitados como tratamento de primeira linha da RSC em pacientes que recebem células T CAR e devem ser reservados para casos refratários ao bloqueio da IL-6 ou pacientes com neurotoxicidade grave. Como o tocilizumab não atravessa a barreira hematoencefálica, não parece ser muito eficaz contra o CRES e acredita-se que os corticosteróides sejam mais eficazes do que o alvo da IL-6 neste cenário [29]. As recomendações atuais, portanto, preferem o uso de corticosteróides para o tratamento dos efeitos adversos neurológicos das terapias que envolvem células T. Anticorpos monoclonais que têm como alvo direto a IL-6, eliminando-a assim da circulação, podem ser vantajosos em pacientes com RSC grave e neurotoxicidade concomitante, uma vez que o tocilizumabe não atravessa a barreira hematoencefálica e, portanto, não consegue inibir a sinalização da IL-6 no SNC. Os corticosteróides também devem ser considerados em pacientes que desenvolvem HLHI/SAM como parte da SRC.

CXCL8 Como Candidato A Alvo Terapêutico Para COVID-19 Grave

Nesta revisão, discutiremos primeiro o manejo atual da RSC com glicocorticóides e/ou tocilizumabe e o desenvolvimento de novas abordagens direcionadas para vias específicas de citocinas. Em seguida, mergulharemos no uso promissor de inibidores de tirosina quinase direcionados às quinases da família Src, BTK, JAK e mTOR a jusante da ativação do TCR para prevenir a liberação de citocinas derivadas de células T, mantendo a eficácia da terapia de envolvimento de células T. Deve também ser enfatizado que a experiência clínica em receptores de alotransplante é limitada, e a experiência clínica de pacientes com outras causas de síndrome de liberação de citocinas pode não ser necessariamente relevante para a prioridade entre tocilizumabe e corticosteróides como tratamento de primeira linha em receptores de alotransplante. Também pode ser relevante considerar o tratamento combinado em pacientes com doença grave e com risco de vida [73].

• Além disso, com base nas evidências atuais, fornecemos orientações práticas para o manejo da síndrome de liberação de citocinas.
• Finalmente, os níveis de IL-6 podem apresentar um aumento transitório após a administração de tocilizumab [73].
• Como consequência da aplicação mais generalizada de agentes imunoterapêuticos anticancerígenos, pode-se esperar um aumento na incidência de casos de SRC nos próximos anos.
• A rede inclui apenas alvos cujos valores de expressão são significativamente mais elevados em comparação entre pacientes graves e ligeiros, e entre doentes e controlos saudáveis.

O termo “síndrome de liberação de citocinas” foi cunhado pela primeira vez no início dos anos 90, quando o anticorpo anti-células T muromonab-CD3 (OKT3) [1, 2] foi introduzido na clínica como um tratamento imunossupressor para transplante de órgãos sólidos. Posteriormente, a SRC foi descrita após a infusão de várias terapias baseadas em anticorpos, como globulina antitimócito (ATG) [3], o superagonista CD28 TGN1412 [4], rituximabe [5], obinutuzumabe [6], alemtuzumabe [7], brentuximabe [8], dacetuzumabe [9] e nivolumabe [10]. A SRC também foi observada após a administração de medicamentos contra o câncer não baseados em proteínas, como oxaliplatina [11] e lenalidomida [12]. Além disso, a SRC foi relatada no contexto de transplante de células-tronco de doadores haploidênticos e doença do enxerto contra hospedeiro [13, 14]. A tempestade de citocinas devido à estimulação maciça de células T também é um patomecanismo proposto de infecções virais graves, como a gripe [15, 16]. O tocilizumab é considerado o tratamento de primeira linha por vários autores [74,82]; este é um anticorpo monoclonal que se liga aos receptores de IL-6 solúveis e ligados à membrana e, assim, impede a ligação da IL-6 ao seu receptor [82]. Muitos pacientes respondem a este tratamento em poucas horas ou dois dias; se nenhum efeito for observado dentro de 24-72 horas, uma segunda administração é viável [82].

Dados De Origem Dados Estendidos Fig 9

Isto pode ser devido às diferenças na fisiopatologia entre CRS e ICANS e/ou à fraca penetração do tocilizumab através da BBB. De fato, o uso profilático de tocilizumabe diminuiu a incidência de RSC grave, mas aumentou a ocorrência de ICANS grave, provavelmente devido ao aumento nos níveis séricos de IL-6 observados após a administração de tocilizumabe, que resulta da prevenção de sua captação nos tecidos periféricos pelo bloqueio do receptor65,85. Contudo, estas observações precisam ser interpretadas com cautela, pois o estudo não foi randomizado e o tamanho da amostra foi pequeno65.

• Em consonância com isso, o ruxolitinibe combinado ao etanercepte (anti-TNF-α) foi utilizado para a mitigação da SRC grau 3 desenvolvida em dois pacientes após o tratamento com células CAR-T universais direcionadas a CD7.105 O ruxolitinibe reduziu os níveis de citocinas no soro do dois pacientes.
• Isto inclui o impacto das propriedades biofísicas do CAR e do seu domínio co-estimulatório nos perfis de expressão genética, que podem alterar o subconjunto de células T, a função, o potencial de memória e a exaustão.
• O IFN-γ secretado induz a ativação de outras células do sistema imunológico, principalmente macrófagos (54).
• Por exemplo, um estudo de microarray mediu o transcriptoma do sangue total de indivíduos com artrite no início do estudo e no dia 3 após o tratamento com anti-IL-1β canaquinumabe e avaliou a resposta terapêutica no dia 15 após a terapia35.
• Os resultados da pesquisa básica e as investigações de pacientes com SRC fornecerão informações valiosas sobre os mecanismos subjacentes da SRC e poderão ajudar no desenvolvimento de estratégias de tratamento com alvo molecular para prevenir e tratar a SRC.

Além disso, os inibidores de quinase, como o dasatinibe, podem inibir a funcionalidade das células T do receptor de antígeno quimérico (CAR), com subsequente redução na secreção de citocinas efetoras108. Outros inibidores de moléculas pequenas de amplo espectro, como ruxolitinibe e ibrutinibe (não mostrados aqui), que podem inibir amplamente a sinalização de citocinas e a produção de citocinas em vários tipos de células, foram propostos para uso na RSC. Em relação ao terceiro ponto, foi demonstrado que a administração dos agentes anti-IL-6 tocilizumabe, sarilumabe e sirukumabe em pacientes com diferentes condições inflamatórias crônicas foi capaz de reverter em aproximadamente 20–45% a regulação negativa de algumas isoenzimas do CYP , especialmente CYP3A4 [30, 31, 33, 34]. Consequentemente, poderia levantar-se a hipótese de que um efeito neutralizante semelhante poderia ocorrer mesmo se estes agentes anti-IL-6 fossem administrados a pacientes com condições inflamatórias agudas. Cenários como esses podem incluir a administração de agentes anti-IL6 a pacientes com infecções graves por doença coronavírus 2019 ou aqueles com SRC causada por terapia com células T receptoras de antígeno quimérico ou enxerto de transplante [66, 67]. Se este for o caso, poderá ocorrer uma potencial subexposição e uma falta de eficácia terapêutica dos medicamentos vítimas do metabolismo mediado pelo CYP3A4 na ausência de ajustes posológicos adequados.

O Que É A Síndrome De Liberação De Citocinas?

No início de 2021, a Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde (MHRA) do Reino Unido emitiu orientações para incentivar a utilização de tocilizumab e sarilumab (outro anticorpo bloqueador de IL-6R), especialmente para o tratamento de pacientes gravemente enfermos que recebem ventilação de suporte. A síndrome de liberação de citocinas (SRC) é uma resposta inflamatória sistêmica que pode ser desencadeada por uma variedade de fatores, como infecções e certos medicamentos.
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